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                    乳酸杆菌在自身免疫病中的研究进展

                    发布时间: 2017-08-04 来源: ——世界中西医结合杂志2007年第2卷第7期

                    乳酸杆菌(1actobacillus)作为人、动物体内正常的益生菌(probiotics),具有抗感染、免疫调节、抗肿瘤以及抗衰老等作用,可用于防治疾病、增进健康,在消化道及泌尿生殖系统疾病方面的作用更为明显。它的应用范围广泛,安全,无毒副作用,具有抗生素所没有的优势而被广泛应用于生物制剂的研究与开发。随着微生态学研究的迅猛发展,乳酸菌与自身免疫疾病(autoimmune disease)免疫功能之间的关系已是引人注目的论题。


                    1乳酸杆菌等微生物与自身免疫病之间的关系

                    自身免疫病是机体免疫系统对自身成分发生免疫应答导致的病理状态,以体内检测到大量自身抗体和自身反映性T淋巴细胞为特征,而肠道菌群失调与自身免疫病之间的关系不可忽视。现有研究证实,风湿性关节炎、强直性脊柱炎与肠道菌群失调有关,风湿性关节炎患者血中变形杆菌的抗体上升,强直性脊柱炎患者血清中的克雷伯菌的抗体明显增高。进一步研究证明,肠道内过路菌增加,刺激肠道黏膜免疫系统处于慢性多克隆激活状态,导致自身抗体的显著增高而引发自身免疫病,如用空肠弯曲菌CJ-s131菌苗持续经肠道免疫小鼠后,可在小鼠血清中检测出多种自身抗体,并引起肾小球肾炎在内的慢性多器官炎症。这些疾病还有重症肌无力,系统性红斑狼疮等。乳酸杆菌是寄居于人和动物胃肠道、生殖系统中的益生菌,以调整菌群失凋、恢复生态平衡、生物拮抗病原菌、免疫复活作用在治病保健方面愈来愈发挥巨大作用。现有研究表明,乳酸杆菌能预防和治疗与抗生素有关的腹泻及轮状病毒腹泻,重建肠道微生物从而降低炎症性肠病的风险。Salminen等在试验中证实,80名健康志愿者口服乳酸菌株L.salivarius UCC118后有效地影响了肠道的菌群及其种植,而给溃疡性结肠炎小鼠喂服乳酸杆菌则能阻止该疾病的进一步发展。Maassen等在动物模型中验证了表达髓磷脂抗原的乳酸杆菌给小鼠口、鼻服用后发挥免疫调节活性,使实验性变态反应脑脊髓炎(EAE)的症状缓解,已用于多种自身免疫病如多发性硬化症、风湿性关节炎、葡萄膜炎等疾病的研究。因此,乳酸杆菌对自身免疫病的免疫调节作用为未来的防治提供了新的思路。


                    2乳酸杆菌对自身免疫病的调节机制

                    2.1控制微生物感染

                    自身免疫病是严重危害人类健康的常见病,其病因尚不清楚,但已有大量的临床实验和研究提示,感染与自身免疫病的发生发展密切相关,尤其是肠道感染。微生物可通过分子模拟、释放免疫特许部位的抗原和多克隆激活机制引发自身免疫病,而乳酸杆菌抗炎、抗感染的作用对自身免疫病防治有一定功效。Hori等在实验中证实,给上呼吸道流感病毒(IFV)感染的小鼠灌服乳酸杆菌后,流感病毒滴度与对照组相比降低了1/10,生存率由原来的15%上升到69%,脾、肺的自然杀伤细胞显著增加,鼻内诱导胸腺依赖细胞产生IFN-7、TNF-a增多,提示乳酸杆菌能增强呼吸道固有免疫和细胞免疫功能控制IFV感染。Peran等研究了乳酸菌L.salivariusssp在小鼠结肠炎中的抗炎作用及其机制,结果显示服用L.salivariusssp的小鼠结肠炎坏死程度明显改善,中性粒细胞浸润减少,结肠TNF-a水平和iNoS(诱导型-氧化氮合酶)表达明显降低,实验表明L.salivariusssp能促进结肠炎小鼠炎症的治愈,其作用与肠道某些炎症介质的产物改善有关,如TNF-a、iNOS的降低影响了机体的免疫反应。动物实验和临床研究还证明,预防性使用重组的乳酸杆菌能提高抵御大肠杆菌对新生小肠的侵入,并能缓解坏死性小肠结肠炎与婴儿肠道相关的脓毒症。其机制可能在于下调肠道微生态诱导的促炎细胞因子表达,维持肠道正常菌群,而促炎细胞因子尤其TNF-a涉及慢性肠炎的发病机制。Hatakka等报道,给风湿性关节炎患者服用L.rhamnosus GG后,关节触痛和肿胀均数由原8.3降至4.6,风湿病发作降低了70%,患者主观感觉良好。Baharav等也证实口服活的或死的乳酸杆菌株对实验性关节炎小鼠有显著作用。所有证据显示乳酸杆菌通过营养竞争、生物夺氧、产酸、抑制和占位效应等途径遏制病原菌的生长,调整肠道菌群构成,使肠道内的微生态平衡加以改善,活化肠粘膜内的相关淋巴组织,使sIgA抗体分泌增强,并诱导T、B淋巴细胞和巨噬细胞等产生细胞因子,通过淋巴细胞再循环活化全身的免疫系统,预防和控制微生物感染缓解自身免疫病。

                    2.2口服乳酸杆菌建立免疫耐受

                    自身免疫耐受是指机体的免疫系统在识别、清除环境中病原微生物的同时,避免与机体本身成分发生反应的能力。口服耐受是一种抗原驱动的外周免疫耐受,基本机制包括克隆删除、克隆无反应、对潜在自身反应细胞的活化抑制。活化抑制是自身免疫模型中口服耐受的首要机制,通过诱导派氏集合淋巴结(GALT)产生Th2细胞和分泌TGF-β的调节性Th3细胞在全身免疫系统中发挥免疫下调作用,而TGF-β在肠道局部功能中充当黏膜IgA产生的开关因子,形成局部黏膜免疫,抑制全身免疫应答。通过口服乳酸杆菌建立免疫耐受对自身免疫病的防治意义重大。已有实验报道,L.rham—nosus GG和嗜热链球菌混合体能有效治疗抗生素诱导的腹泻,缓解溃疡性结肠炎,阻止术后节段性回肠炎复发,其可能机制包括受体竞争、黏液素作用、诱导肠相关淋巴组织建立的免疫耐受。Maas-sen等在小鼠的实验EAE模型中发现,口服重组乳酸杆菌的模型鼠EAE症状明显减轻,实验分析乳酸杆菌使局部CD4+ T细胞产生TGF-β及IL-4增多,这些细胞因子能诱导局部特异性应答B细胞产生A型抗体,并抑制Thl细胞功能,缓解EAE症状。他们还证实了表达破伤风毒素片数C的重组干酪乳杆菌(L.caseishirota)易于诱导机体的抗体反应,而表达髓磷脂的乳酸杆菌株能刺激外周T细胞的免疫耐受,分析认为口服活的安全重组的乳杆菌株可通过防止感染、建立免疫耐受来防治自身免疫病。

                    2.3诱导调节性T细胞

                    体内固有性CD4+ CD25+诱导调节性T细胞是由胸腺T细胞自然分化发育来的一个主要调节T细胞亚群,在控制自身免疫反应及维持免疫耐受方面起关键作用。它通过主动调节方式抑制自身反应性T细胞活性、增生,识别自身抗原肽和分泌抑制细胞因子(IL-10,TGF-β)减轻机体炎症反应和组织损伤。乳酸杆菌能诱导这群细胞对维持自身耐受,预防自身免疫病的发生起着重要律用。例如:Smits等把源自单核细胞的DCS在体外与不同种株乳酸杆菌共同培养,结果发现L.reuteri和L.caseishirota能促使未成熟树突状细胞刺激调节性T细胞的活化,使IL-10分泌增加进而抑制Thl、CD8+产T细胞及其他免疫T细胞的分化增生,使自身免疫病难以发生。分析研究认为,某些乳酸杆菌可能对特异性皮炎、克隆病有治疗作用。

                    2.4调控Thl细胞亚群分化

                    近年来的研究表明,辅助性T细胞亚群及其细胞因子在自身免疫病的发病机制及治疗巾有非常重要的作用。Thl主要分泌IL-2、IFN-γ、FNF-α和NFS-β,称为Thl型细胞因子,Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL -10和IL-13,称为Th2型细胞因子。Thl/Th2分别介导细胞免疫和体液免疫,可以代表机体复杂的细胞因子网络,整体评估机体免疫功能。乳酸杆菌株阻断Thl细胞及分泌的细胞因子效应或提高Th2及所泌细胞因子效应将有利于建立免疫耐受防治自身免疫病。Paturi等研究表明L.paracase能使小鼠小肠产IgA的细胞数和分泌lL-10、IFN-γ的细胞数增加,也能提高抗炎细胞因子IL-10的分泌,提示L.paracase能提高小鼠肠道、局部免疫反应。B1eau等在研究SJL小鼠脂肪细胞释放髓磷脂的实验中发现:经嗜酸乳杆菌处理的脂肪细胞上清液中的髓磷脂减少降低了淋巴细胞的代谢活性,可能的机制是嗜酸乳杆菌抑制脂肪细胞释放髓磷脂,导致IFN-γ永平降低,下调Thl细胞的功能。然而,Maassen等在最近的实验中报道,服用不同的乳酸杆菌能对IgG1和IgG2α水平产生不同的影响,既而导致Th2、Th1途径的免疫活性不同。如干酪乳杆菌能显著提高小鼠IgG1/IgG2α的比率,可能的机制与Th2途径的活性增加有关,这种不同的抗体反应可能与菌细胞成分的不同有关。报道还认为,不同株乳酸杆菌能诱导不同的黏膜细胞因子,产生不同的肠道调节作用。因此,选择合适的乳酸杆菌株诱导特异的细胞因子影响机体的免疫方向还有待于进一步研究。


                    3结语和展望

                    乳酸杆菌作为生物应答调节剂对自身免疫病免疫功能的影响已受到众多学者的关注,现今从控制微生物感染、建立免疫耐受、诱导调节性T细胞、调控Th亚群分化的角度对自身免疫病进行了研究,取得可喜进步,然还需进一步阐明其免疫学机制,并对不同乳酸杆菌株的作用及其安全性还要在临床上得到进一步验证。鉴于表达抗原的乳酸杆菌工程菌可经黏膜免疫诱导保护性免疫或免疫耐受。因此,深入研究和利用乳酸杆菌基因工程技术有着重要意义,今后还应在分子生物学、基因工程方面进行深入探讨。随着微生态制剂的发展和深入研究,研制安全无害的特异性乳酸杆菌株制剂用于自身免疫病的防治将是未来的发展趋势。

                    ——世界中西医结合杂志2007年第2卷第7期


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